Quá trình chết rụng bị sai hỏng

Có nhiều kiểu chu trình chết rụng bao hàm nhiều thành phần hóa học khác nhau, và nhiều phần trong đó chưa được hiểu rõ hoàn toàn.[37] Vì đây là một chu trình mang tính tương đối liên tục trong tự nhiên, nó là một "nạn nhân" của tính nhân quả: loại bỏ hay thay đổi, chỉnh sửa một phần trong chu trình sẽ kéo theo một loạt những thay đổi ở những phần khác. Những sự thay đổi đó xảy ra trong cơ thể sống có thể sẽ dẫn đến những thảm họa như bệnh tật và rối loạn chức năng trong cơ thể. Bàn luận về tất cả các bệnh gây ra bởi sự thay đổi của các chu trình chết rụng có thể là thiếu thực tế, nhưng ý niệm chung của tất cả chúng là như nhau: chức năng bình thường của chu trình bị nhiễu loạn khiến tế bào mất khả năng thực thi quá trình chết rụng một cách bình thường. Điều này khiến các tế bào sống quá "hạn chết" của chúng và khi các tế bào già cỗi ấy sinh sôi nảy nở chúng truyền lại toàn bộ những khiếm khuyết trong tuổi già lại cho các tế bào con cháu; như vật là khả năng các tế bào này trở thành tế bào ung thư hay tế bào bệnh tật tăng lên đáng kể.

Một ví dụ của ý niệm này là quá trình phát triển của một bệnh ung thư phổi mang tên NCI-H460.[38] Protein ức chế quá trình chết rụng liên kết với X (X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP) biểu hiện quá mức trong dòng tế bào H460. XIAP bám vào các caspase-9 và ngăn cản tác động hoạt hóa chết rụng của cytochrome c, vì vậy việc biểu hiện quá mức của XIAP khiến số lượng chất kích thích chết rụng bị suy giảm. Hậu quả của việc này là tác nhân ức chế chết rụng lấn lướt các tác nhân kích thích và tế bào già cỗi tiếp tục sống và sinh sản dù đáng lẽ chúng phải chết từ lâu rồi.

Điều tiết bất thường của p53

Protein ức chế khối u p53 tích tụ khi ADN bị hư hỏng do một chuỗi nhân tố hóa sinh. Một phần của chu trình này bao gồm protein alpha và beta-interferon, chúng có chức năng kích thích sự phiên mã gien p53 và sản sinh protein này khiến hàm lượng p53 tăng và thúc đẩy quá trình chết rụng của tế bào ung thư.[39] Protein p53 ngăn chặn tế bào nguyên phân bằng cách chặn chu kỳ tế bào tại giai đoạn G1 hay kỳ gian phân, điều này giúp tế bào có thêm thời gian để sửa chữa sai hổng, tuy nhiên p53 sẽ kích thích chết rụng tế bào nếu sai hỏng của nó quá nặng và không có khả năng sửa chữa. Bất kỳ sai sót nào trong sự điều tiết hoạt động của p53 hay các gien mã hóa interferon sẽ dẫn đến quá trình chết rụng bị suy giảm và khối u trong cơ thể hình thành.

Ức chế sự chết rụng

Việc ức chế chết rụng có thể dẫn đến nhiều loại bệnh ung thư, bệnh tự miễn dịch, bệnh sưng viêm và bệnh do nhiễm virút. Ban đầu việc số lượng các tế bào tăng bất thường và tạo ra khối u được tin là do việc sinh sôi nảy nở của tế bào tăng mạnh; tuy nhiên bây giờ các nghiên cứu cho thấy việc suy giảm tốc độ chết của tế bào cũng là nguyên nhân của hiện tượng này. Loại bệnh phổ biến nhất trong nhóm này là ung thư, một căn bệnh trong đó tế bào sản sinh quá mức, thông thường được mô tả như là sự biểu hiện quá mức của họ protein ức chế chết rụng tế bào (IAP). Kết quả là các tế bào ác tính thể hiện sự phản hồi bất bình thường đối với các kích thích chết rụng: các gien điều tiết chu kỳ tế bào (p53, ras, c-myc) bị đột biến hay bất hoạt trong các tế bào ung thư và các gien khác (bcl-2,...) cũng có biểu hiện bị thay đổi trong các khối u.

Điều trị

Phương pháp chính điều trị các bệnh trên là làm tăng cường hay suy giảm độ nhạy của các tế bào bệnh đối với các tín hiệu chết rụng, điều này phụ thuộc vào bệnh có nguyên nhân là sự gia tăng quá mức hay suy giảm của quá trình chết rụng. Tỉ như đối với các tế bào mất khả năng chết rụng thì phương pháp điều trị là phục hồi khả năng này, và đối với tình trạng chết rụng quá mức thì làm gia tăng ngưỡng chết rụng đối với tế bào. Để kích thích việc chết rụng thì có thể làm gia tăng các gốc kết hợp thụ quan chết như TNF và TRAIL, triệt tiêu các chu trình của các Bcl-2 ức chế chết rụng, hay đưa vào cơ thể các nhân tố có tác dụng bắt chước protein Smac nhằm bất hoạt các IAP. Việc đưa vào cơ thể các tác chất như Herceptin, Iressa hay Gleevec có tác dụng ngăn chặn chu kỳ tế bào và kích hoạt chết rụng tế bào bằng việc chặn các tín hiệu sinh trưởng và tồn tại tác động lên tế bào. Cuối cùng, phức hợp p53-MDM2 có thể giúp thay đổi vị trí của p53 trong tế bào và nhờ đó kích hoạt chu trình p53, dẫn đến chu kỳ tế bào bị đình trệ và quá trình chết rụng diễn ra. Nhiều phương pháp khác cũng có thể được dùng để kích thích quá trình chết rụng tế bào ở nhiều nơi trong chu trình tín hiệu chết tế bào.

Chết rụng quá mức

Ngược lại, việc mất kiểm soát quá trình chết rụng (dẫn đến chết rụng quá mức) có thể gây ra các bệnh liên quan tới tổn hại mô thần kinh, bệnh về máu và thương tổn mô nói chung. Sự phát triển của virút HIV có liên quan trực tiếp đến quá trình chết rụng quá mức và thiếu kiểm soát. Đối với một người khỏe mạnh, số lượng tế bào lympho CD4+ chết cân bằng với số CD4+ sinh ra trong tủy xương, tuy nhiên các bệnh nhân dương tính với HIV thì sự cân bằng này bị mất do tủy xương mất khả năng sản sinh CD4+. Tốc độ chết của CD4+ sẽ tăng vọt do quá trình chết rụng đã vượt quá kiểm soát.

Điều trị

Điều trị chủ yếu nhằm vào việc ức chế chết rụng bằng cách đồng thời ức chế các nhân tố kích thích chết rụng và kích hoạt các nhân tố ức chế chết rụng. Chu trình chết rụng Fas có thể bị chặn bởi protein ức chế dạng FLICE (FLICE-like inhibitory proteins - FLIP, có tác dụng ức chế các caspases-8 và -10), Bcl-2 (ngăn chặn cytochrome c bị phóng thích khỏi ti thể và ngăn caspase 9 khỏi bị kích hoạt), và CrmA (Cytokine response modifier A). Tăng cường nồng độ của các protein ức chế chết rụng IAP sẽ giúp bất hoạt một số caspase. Cuối cùng protein Akt, một enzyme loại kinase, kích thích tế bào tồn tại theo hai chu trình. Akt phospho hóa và bất hoạt Bas (một thành viên của họ protein Bcl-2), khiến Bas tương tác với 14-3-3 scaffold, dẫn đến Bcl phân rã và tế bào thoát chết. Akt cũng kích hoạt IKKα và từ đó kích hoạt NFkB giúp tế bào sống sót. NFkB sẽ kích thích các gien chống chết rụng trong tế bào.

Sự phát triển của virút HIV trong cơ thể người bệnh

Sự phát triển của virút gây suy giảm miễn dịch ở người ở giai đoạn mới nhiễm virút thành giai đoạn phát bệnh AIDS chủ yếu do sự suy kiệt về số lượng các tế bào lympho CD4+ T giúp đỡ với tốc độ kinh khủng khiến tủy xương không đủ sức bổ sung lực lượng cho chúng và thế là sức mạnh hệ miễn dịch dần bị suy giảm. Một trong các cơ chế khiến đội ngũ tế bào T giúp bị suy kiệt chính là quá trình chết rụng, đây là hậu quả của các chu trình hóa sinh sau:[40]

1. Enzyme của virút HIV bất hoạt các protein Bcl-2 có chức năng ức chế chết rụng. Tuy điều này không trực tiếp khiến tế bào chết nhưng nó sẽ châm ngòi cho tế bào T chết khi T nhận phải một tín hiệu thích hợp. Song song với việc đó, enzyme của HIV cũng kích hoạt các tiền caspase-8, điều này trực tiếp kích hoạt chu trình chết rụng nội tại điều hòa bởi ti thể.
2. HIV cũng có thể làm gia tăng nồng độ các protein kích thích quá trình chết rụng điều hòa bởi Fas.
3. Protein của HIV làm giảm hàm lượng glycoprotein đánh dấu của CD4 vốn nằm trên màng tế bào.
4. HIV phóng thích các phức hợp và protein gây chết rụng của chúng vào môi trường ngoại bào xung quanh và vì vậy các tế bào T giúp xung quanh cũng có thể vô tình "dính đạn".
5. HIV làm giảm quá trình sinh tổng hợp các phân tử tham gia vào quá trình "đánh dấu" tế bào chết rụng vì vậy virút có đủ thời gian trì hoãn để sao chép và sản sinh các nhân tố gây chết rụng và virion ra ngoài xung quanh.
6. Tế bào CD4+ bị nhiễm virút có thể nhận những tín hiệu chết từ tế bào T độc.

Tế bào có thể chết bởi một hậu quả trực tiếp từ việc nhiễm phải vi rút. Biểu hiện HIV-1 kích thích tubular cell G2/M arrest và chết rụng.[41] Sự phát triển của bệnh từ giai đoạn nhiễm HIV sang giai đoạn phát bệnh AIDS không nhất thiết phải nhanh hay tức thời; các hoạt động gây hại của HIV đối với tế bào T CD4+ chỉ được phân loại là AIDS khi hàm lượng tế bào CD4+ của bệnh nhân xuống dưới mức 200.[42]

Nhiễm virút

Virút có thể khai mào quá trình chết rụng của tế bào bị nhiễm bằng nhiều cách khác nhau, bao gồm:

• Bám vào các thụ quan.
• Hoạt hóa protein kinase R (PKR).
• Tương tác với p53.
• Biểu hiện các protein virút bắt cặp với protein MHC nằm trên bề mặt của tế bào chủ, khiến chúng bị tế bào miễn dịch (tế bào T giết hay tế bào giết tự nhiên) nhận diện và kích thích chúng chết rụng.[43]

Phần lớn các virút mã hóa protein có khả năng ức chế chết rụng.[44] Một vài virút mã hóa các đồng đẳng của Bcl-2 với chức năng bất hoạt các protein như BAX, BAK vốn cần thiết cho việc kích hoạt chết rụng. Ví dụ của các protein Bcl-2 phiên bản virút là protein BHRF1 của virút Epstein-Barr và E1B 19K của virút tuyến (adenovirus).[45] Một số virút biểu hiện các chất ức chế caspase ví dụ như CrmA của virút đậu bò. Trong khi đó một số virút khác có thể sản sinh ra các sản phẩm bất hoạt các TNF và Fas như protein M-T2 virút bưới lành có thể bám vào TNF và ngăn chúng bám vào các thụ quan TNF để khơi mào một phản ứng.[46] Ngoài ra, nhiều virút có thể sản sinh các chất bám vào p53 vá ức chế its transcriptional transactivation activity. Vì vậy p53 không thể kích hoạt chết rụng do nó không thể hoạt hóa các protein kích thích chết rụng. Protein E1B-55K của virút tuyến và HBx của virút viêm gan siêu vi B là các ví dụ điển hình.[47]

Một điều đáng nói là virút có thể không bị ảnh hưởng bởi quá trình chết rụng, nhất là ở giai đoạn sau của quá trình nhiễm vào tế bào. Chúng có thể được chuyển ra ngoài tế bào trong các tiểu thể chết rụng và việc chúng bị nuốt trọn bởi các đại thực bào ngăn cản phản ứng tự vệ của các tế bào chủ chống lại chúng và giúp chúng phát tán nhanh hơn.[46]